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表观遗传信息的丢失是哺乳动物衰老的原因

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变化在最近发表在《cell》杂志上的一项研究中,Yang等人揭示了由忠实的DNA修复引起的表观遗传景观的变化是加速哺乳动物器官或组织衰老的关键驱动因素。令人印象深刻的是,衰老过程中H3K27ac景观的变化会影响细胞身份的维持,并且这种衰老过程可以通过先锋转录因子Oct4,Sox2和Klf4(OSK)在活哺乳动物中的诱导表达来逆转。
 
在哺乳动物中,DNA甲基化的全局和局部发生在衰老过程中的基因组中。此外,在所有衰老模型中都观察到组蛋白的一般丢失和全局染色质重塑,而在细胞命运的反向重编程中,可导致表观遗传和恢复活力的表观基因组的全局变化,这表明重编程逆转衰老的潜力。然而,由于没有系统的研究揭示衰老过程中表观基因组变化的特征,目前尚不清楚表观遗传景观的变化是衰老的后果(标记)还是直接原因。作者此前发现,衰老过程中表观遗传景观的丧失是由对细胞损伤的反应驱动的,例如DNA双链断裂(DSBs),这是真核生物从酵母到哺乳动物的保守机制,这为测试表观基因组变化与哺乳动物衰老之间的关系提供了一个模型。
 
作者使用了一种转基因小鼠模型(称为表观基因组(ICE)系统诱导变化或ICE小鼠),其中I-PpoI限制性内切酶靶向小鼠基因组中的20个典型位点(19个位于非编码区域),并在他莫昔芬的控制下创建突变率低的DSB(图 1a)。在诱导后10个月,他们观察到ICE小鼠表现出身体衰老(图 1a)。此外,诱导后ICE小鼠表现出大脑和肌肉老化,如图所示的多项分析所示。图 1a。由于CpG位点甲基化水平是预测年龄的可靠生物标志物,作者建立了两个表观遗传时钟,调整弹性网络回归模型,根据血液(743)和肌肉(2048)的年龄相关CpG计算诱导后ICE小鼠的表观遗传年龄。根据这两个时钟,ICE小鼠表现出50%的衰老速度。总之,本研究提供了一种新的加速衰老小鼠模型,该模型在物理和表观遗传学上表型复制了正常的小鼠衰老过程。
 
图1 ICE小鼠模型的图和分子机制。左边是ICE组系统的诱导变化。在这个基因工程小鼠模型中,核酸内切酶I-PpoI和Cre-ER的重组蛋白T2受到他莫昔芬的控制。如果加入他莫昔芬,I-PpoI将进入细胞核以产生DNA双链断裂,然后通过忠实的DNA修复途径进行修复。右,ICE模型的老化表型。b ICE模型中的表观遗传景观变化,包括H3K27ac的侵蚀,重塑染色质接触和异常的超级增强子。c 细胞再生图。简而言之,在ICE/老年小鼠细胞中过表达Oct4 / Sox2 / Klf4可以恢复年轻的细胞转录组。
 
为了机械地解决ICE小鼠衰老较快的原因,作者进行了多种组蛋白修饰的质谱定量和ChIP-seq实验,后处理的ICE细胞显示出较低水平的H3K27ac信号,对应于H3K27ac景观的全基因组侵蚀(图 1b)。有趣的是,同源盒(Hox)簇是一个发育转录因子家族,其特征在于H3K27ac,H3K56ac和H3K27me3信号的改变。此外,诱导后ICE细胞中染色质的空间组织也在Hox位点发生了改变,首先提供了细胞衰老中存在多种调节机制的证据,例如染色质修饰和染色质接触,是由忠实的DNA修复驱动的(图 1b)。在哺乳动物中,H3K27ac信号标记的增强子或超级增强子(SE)与细胞身份有关。在诱导后ICE小鼠中,器官特异性SE失调,例如Nfkbid脾脏特异性SE处的H3K27ac信号在肌肉中异常增强,表明后处理的ICE小鼠的肌肉失去了其原始身份并朝着免疫特征分化(图 1b)。有趣的是,Oct4,Sox2和Klf4的强制表达是小鼠胚胎干细胞的先驱转录因子,使诱导后ICE小鼠或老年小鼠的细胞的mRNA转录组恢复活力(图1c),证实表观基因组变化是衰老过程的原因之一。
 
影响衰老过程和寿命的因素很多,包括端粒缩短、线粒体功能障碍和营养摄入过多等,这是基于这些因素构建的,过去几年已经建立了衰老加速小鼠模型。与D-半乳糖诱导的衰老模型或全身照射(TBI)模型相比,ICE模型具有几个优点。首先,哺乳动物细胞在细胞增殖和分化过程中遭受DNA修复应激。相反,过量摄入营养物质或辐射并不是主要哺乳动物种群面临的压力。其次,ICE模型更具方向性和稳健性,因为照射会导致副作用,例如白血病或实体瘤。虽然照射直接导致DNA DSB,但它与更高的易出错修复和突变率有关;相反,ICE模型更喜欢忠实的DNA修复。第三,ICE模型是一个可诱导的系统,可以修改为在感兴趣的组织或器官中发挥作用,从而能够在衰老过程中探索不同组织或器官之间的联系。这项研究的局限性在于没有进行深入分析,例如构建单细胞转录组图谱或表观基因组分析。
 
由于ICE模型中的诱导后,表观基因组发生了巨大变化,特别是一种组蛋白修饰-H3K27ac的全局侵蚀,这有助于验证每个细胞系中的增强子。由于超级增强子被认为是表观基因组中细胞身份或命运的调节因子,因此这项研究的结果符合超级增强子在衰老过程中控制细胞身份的概念。因此,衰老过程中的表观基因组变化导致细胞身份的丧失,导致某些组织或器官的缺陷。此外,该结论还有助于解释为什么通过诱导OSK表达进行细胞重编程可以使衰老细胞恢复活力。除了DNA去甲基化,以OSK为主的H3K27ac重编程是使衰老细胞恢复活力的关键步骤。因此,这项研究意味着诱导细胞重编程的小分子或化合物可以在未来的研究中进一步测试以恢复衰老细胞的活力。
 
总体而言,Yang等人为研究哺乳动物衰老过程提供了基础,甚至在可预见的未来使生物体恢复活力。
 
以上内容来源于cell杂志,详见文章《The loss of epigenetic information: not only consequences but a cause of mammalian aging》
 
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